Chu Ân Lai sinh ngày 5 tháng 3 năm 1898 tại huyện Sơn Dương, phủ Hoài An (nay là địa cấp thị Hoài An), tỉnh Giang Tô, Trung Quốc nhưng quê gốc ở địa cấp thị Thiệu Hưng, tỉnh Chiết Giang. Gia đình ông, dù thuộc tầng lớp trí thức, nhưng không phong lưu. Ông nội ông là một quan chức cấp thấp trong triều với mức lương ít ỏi. Cha ông liên tục trượt trong các kỳ thi, và trong suốt cuộc đời ông chỉ làm những chân thư ký cấp thấp.

Chu Ân Lai là con trai lớn nhất và cháu đích tôn của họ Chu. Khi chưa tới một tuổi, ông được người em út của cha nhận làm con nuôi, ông này khi ấy đang mỏi mòn vì bệnh lao. Cha ông hy vọng rằng việc nhận con nuôi sẽ giúp người em trai không chết trẻ, nhưng đây là một vấn đề nghiêm trọng đối với một gia đình theo truyền thống Khổng giáo.

Bà Trần, mẹ nuôi của ông, bắt đầu dạy chữ Hán cho ông khi ông mới chập chững. Khi lên bốn tuổi ông đã có thể đọc và viết hàng trăm chữ.

Năm 1907, mẹ ruột của ông chết vì bệnh lao, và vào mùa hè năm 1908 bà Trần cũng qua đời. Chu Ân Lai mồ côi khi mới lên mười, vì thế mọi người thu xếp để ông rời Hoài An tới thành phố Thẩm Dương ở Mãn Châu sống với người cậu, Yikang. Khi mười hai tuổi, Chu Ân Lai theo học trường Đông Quan, nơi có cách "giáo dục mới," như toán học và khoa học tự nhiên, cũng như lịch sử Trung Quốc, địa lý và văn học. Các học sinh cũng được tiếp cận với những bản dịch các cuốn sách phương Tây, nơi Chu Ân Lai học được về tự do, dân chủ và các cuộc cách mạng Mỹ, Pháp.

Năm 1913, lúc mười lăm tuổi, Chu Ân Lai tốt nghiệp trường Đông Quan và vào tháng 9 năm ấy ông ghi tên theo học trường Nam Khai tại Thiên Tân. Trong bốn năm tiếp theo ông là một sinh viên siêng năng của ngôi trường truyền giáo Mỹ này. [cần dẫn nguồn] Trong cả thời gian học tập của ông,Trung Quốc luôn ở trong tình trạng hỗn loạn. Năm 1911 cuộc Cách mạng Tân Hợi của Tôn Dật Tiên lật đổ nhà Thanh thành lập nước Trung Hoa Dân Quốc. Cuộc Đại chiến thế giới bùng nổ tại châu Âu khiến sức ép từ những kẻ xâm lược châu Âu có giảm bớt, nhưng mang lại cho Nhật Bản cơ hội mở rộng tầm ảnh hưởng của mình. Chu Ân Lai thấy rằng Trung Quốc đang bị phá hoại bởi những cuộc can thiệp từ bên ngoài. Ông tham gia các cuộc phản kháng và biểu tình cho đất nước.

Tiếp đó Chu Ân Lai theo học đại học tại Tokyo. Mục tiêu của ông là trở thành một giáo viên để có thể gây ảnh hưởng tới giới trẻ Trung Quốc. Nhưng ông thấy mình không thể tập trung. Ông không thể học và tiếng Nhật của ông cũng kém, khiến ông không theo kịp bài giảng. Tại Nam Khai ông đã viết và phát biểu chống lại sức ép quân sự và chính trị của Nhật tại Trung Quốc và tình trạng rối loạn không thể tránh khỏi trong nước. Ông hô hào các bạn học hành động để cứu vãn Trung Quốc. Câu trả lời của họ là học tập, để trở thành các nhà khoa học và chuyên gia. Trung Quốc cần giới trí thức, cần các bác sĩ có trình độ, kỹ sư và các giáo viên. "Nhưng tại sao?" ông hỏi. "Nếu Trung Quốc đang biến mất, thì học để làm gì?" [cần dẫn nguồn]. Quyết định rời Nhật Bản Chu Ân Lai cũng một phần bị ảnh hưởng bởi quyết định rời Nhật Bản một người bạn học trong trường Nam Khai thời điểm đó, Đồng Quan Hiền (chữ Hoa giản thể: 童冠贤，chữ Hoa phồn thể: 童冠賢）.

Đầu tháng 5 năm 1919, thất vọng và không thể hoàn thành công việc học tập, ông rời Nhật Bản. Chu Ân Lai tới Thiên Tân ngày 9 tháng 5, vừa kịp để tham dự Phong trào mùng 4 tháng 5 năm 1919.